Høggradige nevroendokrine neoplasma i fordøyingssystemet: Diagnostiske kriterium og genforandringars innverknad på effekt av cellegiftbehandling

Hege Elvebakken disputerte for ph.d-graden i Medisin og helsevitskap ved Fakultet for medisin og helsevitskap, NTNU med avhandlinga "High-grade digestive neuroendocrine neoplasms. Impact of genetic alterations and morphological characteristics on outcome of first-line palliative chemotherapy".

Prøveførelesing og disputas fann stad fredag 10. november frå 10:15 i auditoriet ved Ålesund sjukehus.

Kandidatens rettleiarar har vore professor Halfdan Sørbye (UiB), førsteamanuensis Eva Hofsli (NTNU) og førsteamanuensis Dag Arne Lihaug Hoff (NTNU).

Følgjande komité har bedømd arbeidet:

Dr. Mairead McNamara MD, PhD, University of Manchester
Professor Thomas Walter, Centre Hospitalier Universitaire de Lyon
Førsteamanuensis Solveig Bjellmo, NTNU.

Førsteamanuensis Mads Solberg (NTNU) vil leie disputasen.

Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge og NTNU har vore finansieringskilde til prosjektet.

Program

Kl. 10:15: Prøveførelesing: "The potential for impact of immunotherapy in the treatment of patients with neuroendocrine neoplasms".

Kl. 12:15: Presentasjon og forsvar av avhandlinga.

Samandrag av avhandlinga

Høggradige nevroendokrine neoplasma (HG-NEN) utgåande frå fordøyingssystemet er ein sjeldan kreftsjukdom med høg vekstrate og aggressiv oppførsel.  Dei fleste har spreiing av sjukdommen når kreftsjukdommen oppdagast. Livsforlengande cellegiftbehandling, overført frå behandlingsprinsipp for lungekreft, har avgrensa effekt og prognosen er dårleg. 

HG-NEN består av to grupper: høgt differensierte nevroendokrine tumores (NET) G3 og lavt differensierte nevroendokrine karsinom (NEC). NEC kan vidare delast i to grupper basert på celletype. NET G3 og NEC har ulik aggresivitetsgrad og ulik effekt av tradisjonell cellegiftbehandling.  Å skilje desse gruppene frå kvarandre er viktig, men kan tidvis vere utfordrande.

Målet med denne doktorgraden var å auke kunnskapen om NET G3 og NEC med håp om å finne faktorar som kan bidra til meir treffsikker kreftbehandling for dermed å auke overleving for desse pasientane. 

Då det kan vere utfordrande å skilje NET G3 frå NEC, foreslo vi i artikkel 1 nye diagnostiske kriterium for denne inndelinga. Vi kobla bruken av desse kriteria til effekten av cellegiftbehandling i ein gruppe med 196 HG-NEN, og konkluderte med at å gje etablert førsteline-behandling med cellegift virka fornuftig for NEC med høgest vekstrate, medan for dei med lågare vekstrate og for NET G3 foreslo vi at andre alternativ bør utforskast.

Genetiske forandringar i kreftceller bidrar til kreftutvikling. Mot nokon slike forandringar, mutasjonar, finst det målretta behandling som kan bidra til å bremse utviklinga. I artikkel 2 kartla vi det genetiske landskapet til 181 HG-NEN fra fordøyingssystemet. Våre funn for NEC var ulike frå dei som tidligare er rapportert for lungekreft, og såleis kan det stillast spørsmål til overførbarheita av livsforlengande cellegiftbehandling frå lungekreft til NEC i fordøyingssystemet. Vi påviste fleire gen-forandringar blant NEC som kan vere potensielle mål for framtidig målretta behandling. Vi fann vidare gen-forandringar blant NEC som tyder på at utgangspunkt og celletype er av betyding, og påviste forskjellar som kan bidra til å skilje av NET G3 frå NEC. 

I artikkel 3 så vi på to spesifikke typar gen-forandringar; KRAS- og BRAF-mutasjon. Vi fann ein svært høg førekomst av BRAF-mutasjon hos dei med tjukktarms-NEC. Effekten av cellegift i denne gruppa var dårleg, og mange opplevde rask sjukdomsutvikling trass behandling. BRAF mutasjon hadde ingen innverknad på levetid, noko som var overraskande då dette er vanleg ved tradisjonell tjukktarmskreft (adenokarsinom).

I artikkel 4 kobla vi gen-forandringer hos 229 pasientar med HG-NEN mot kliniske opplysingar og fann fleire gen-forandringar som hadde innverknad på effekten av cellegiftbehandling. 

Oppsummert har vi foreslått nye diagnostiske kriterium for å skilje NET G3 fra NEC, og om det er vanskelig å skilje dei, kan ein kombinasjon av ni gen bidra. Inndelinga i NET G3 og NEC er svært viktig, då dei har ulik effekt av cellegiftbehandling og ulike leveutsikter. For NEC synast både opphavsstad og celletype å vere viktig. Mange pasientar hadde rask sjukdomsutvikling trass cellegiftbehandling, og det er viktig å finne andre behandlingsalternativ for desse. Vi fann fleire genforandringar blant HG-NEN i fordøyingssystemet, nokre kunne forutsei behandlingseffekt og nokre som potensielt kan vere mål for framtidig behandling. Meir forsking er nødvendig for å vurdere om slik målretta behandling er eit alternativ for utvalte framtidige pasientar.